Національний академічний драматичний театр імені Івана Франка засновано у Вінниці 1920 року спільно Гнатом Юрою, який став першим очільником театру, Амвросієм Бучмою та Семеном Семдором. Відкриття відбулося 28 січня 1920 року виставою «Гріх» Володимира Винниченка, а протягом сезону театр здійснив 23 прем`єри.

1923 — театр був запрошений до тодішньої столиці Української СРР — Харкова. Серед найкращих вистав театру тих років — «Лісова пісня» Лесі Українки, «Ревізор» Миколи Гоголя (зокрема, у постановці режисера М. Г. Єсипенка), «Полум`ярі» Анатолія Луначарського, «Свята Йоанна» Бернарда Шоу, «97» Миколи Куліша.

Улітку 1926 року театр ім. І.Франка за рішенням уряду перевели до Києва, тоді як з Києва до Харкова переїхав театр «Березіль».

У 1920-1930-х роках акторське ядро театру складали Амвросій Бучма, Наталія Ужвій, Юрій Шумський, Ганна Борисоглібська, Віктор Добровольський, Поліна Нятко, Катерина Осмяловська, Євген Пономаренко, Петро Сергієнко, Микола Яковченко, Микола Братерський, Олександр Романенко та інші. Серед постановок були шедеври вітчизняної та світової класики: «Весілля Фігаро» П.Бомарше, «Пригоди бравого солдата Швейка» за Я.Гашеком, «Суєта» І.Карпенка-Карого, «Дон Карлос» Ф.Шіллера, «Борис Годунов» О.Пушкіна.

1940 — театр одержав звання академічного.

1941—1944 — трупа працювала в евакуації — в Семипалатинську і Ташкенті.

У повоєнний період в театру працювали Б.Норд, Б.Тягно, Б.Балабан, М.Крушельницький, В.Івченко, В.Гаккебуш, від 1950-х років — В.Оглоблін, В.Крайниченко, В.Харченко, від 1960-х — Д.Алексідзе, В.Скляренко, Д.Лизогуб, Б.Мешкіс, О.Барсегян, Д.Чайковський, від 1970-х — С.Сміян та інші.

Над музичним оформленням спектаклів працювали К.Данькевич, Л.Ревуцький, О.Білаш, М.Скорик та інші композитори.

У 1987—2001 роках театр очолював Сергій Данченко. У цей час в акторському складі працюють Богдан Ступка, Богдан Бенюк, Анатолій Хостікоєв, Наталя Сумська, Лариса Кадирова, Лесь Задніпровський, Олексій Богданович, Ірина Дорошенко, Лесь Сердюк та багато інших.

Указом Президента України від 11 жовтня 1994 року театру надано статус Національного.

Від кінця 2001 року театр очолює народний артист України Богдан Ступка.